Pais: Brasil

Fecha: 12 de Marzo del 2020

Unicamp, Brasil produce medicamentos esenciales para pacientes de trasplantes y la lista de altos costos del SUS

El grupo FEQ continúa trabajando para hacer que tacrolimus sea más barato, lo que evita el ataque de anticuerpos a los injertos. Al menos desde finales de 2016, la prensa ha estado informando problemas en la distribución de un inmunosupresor esencial a pacientes que recibieron trasplantes de riñón, hígado, páncreas y corazón: es tacrolimus, que asociado con otros medicamentos evita que los anticuerpos ataquen el llamado injerto. ; Si no se toma regularmente, la persona puede perder el órgano trasplantado y, en algunos casos, morir. En Brasil, que tiene el sistema de trasplante de órganos públicos más grande del mundo, el tacrolimus, también recomendado para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el asma bronquial y los trastornos dermatológicos como el vitiligo, está incluido en la lista de medicamentos de alto costo del SUS (Sistema De salud). Un grupo de investigadores de la Unicamp ha estado trabajando en los últimos años para revertir este escenario, produciendo tacrolimus en el laboratorio, utilizando fuentes alternativas que aumentan la producción del medicamento y reducen el costo para el sistema de salud. "La dependencia de la medicación también trae sufrimiento psicológico a la persona trasplantada, que enfrenta una fila en el SUS con la expectativa de obtener o no la medicación. La persona solo mantiene controlada la supervivencia del injerto gracias al suministro continuo de la medicación ", enfatiza el profesor Marco Aurélio Cremasco, quien coordina la investigación en la Facultad de Ingeniería Química (FEQ). La Coordinación de Asistencia Farmacéutica, un organismo de São Paulo con la misión de garantizar y ampliar el acceso a los medicamentos para la población, emitió una nota que indicaba que había solicitado, para el primer trimestre de 2019, 592,2 mil 5 mg y 10,3 millones de pastillas de tacrolimus. 1 mg, pero recibió 436.1 mil y 6.4 millones de unidades del gobierno federal, respectivamente. La investigación realizada en Campinas, donde se encuentra el Hospital de Clínicas (HC) de Unicamp, uno de los principales centros de trasplantes en el país, elevó los precios del tacrolimus en el mercado, que oscilaron entre R $ 680 y R $ 1.234 por 100 cápsulas de 1 mg. El costo se atribuye, entre otras cuestiones, a una producción aún no consolidada en Brasil, a una baja producción de tacrolimus en fermentación y al complejo proceso de purificación. Marco Aurélio Cremasco ya ha supervisado dos investigaciones de doctorado y una de maestría que involucran tacrolimus, defendidas en 2018 y 2019, con la disertación de otra maestría en progreso. "Tacrolimus es un metabolito secundario, producido a través de la fermentación de varias bacterias del género Streptomyces, en particular S. tsucubaensis. Esta droga fue descubierta en la década de 1980 por investigadores de la Farmacéutica Fujisawa, dirigida por el profesor [Tohru] Kino, quien verificó su actividad inmunosupresora para el riñón y más tarde para el hígado. En 1994, la FDA [ Food and Drug Administration] adherido a la medicación. Anteriormente, los receptores de trasplantes usaban ciclosporina para prevenir el rechazo del injerto, pero se ha encontrado que el tacrolimus es aproximadamente diez veces más efectivo, lo que tiene una gran ventaja, como la reducción de la dosis ". Fermentación Depende del estudiante Jean Vinícius Moreira producir tacrolimus en medio líquido por la bacteria S. tsukubaensis , importada de Alemania, a partir de la fermentación de maltosa y glucosa como fuentes primarias de carbono, así como peptona de soja (sustrato) y licor fuerte. maíz como fuente de nitrógeno, y con éxito. En esta tesis doctoral, el autor trae una historia de tacrolimus, ya que se identificó en una muestra de caldo fermentado por esa bacteria, aislada del suelo en la región del Monte Tsukuba, Japón. "En 1987, los científicos de Fujisawa Pharmaceutical Company ya habían dilucidaron la estructura química del tacrolimus (FK506), así como su potente efecto inmunosupresor, las condiciones de fermentación, las técnicas de purificación de fármacos y las características fisicoquímicas y biológicas ". Jean Moreira recuerda que el grupo Fujisawa fue pionero, pero después de que expiró la patente, otras compañías ingresaron al mercado, que tiene un alto potencial económico . "En 2016, la venta de medicamentos derivados del tacrolimus alcanzó los 1.800 millones de dólares, una cifra que representa el 15,4% del mercado mundial de inmunosupresores. En Brasil, donde el 95% de los trasplantes se realizan con fondos públicos, el tacrolimus se aprobó inicialmente para su comercialización con una indicación específica de rescate en trasplantes de riñón e hígado. Entre 2010 y 2014, InCor (USP's Heart Institute) estudió el uso de tacrolimus en trasplantes de corazón y, en 2015, el medicamento comenzó a incorporar protocolos de inmunosupresión también para el corazón ". En opinión del investigador, su tesis contribuyó a hacer viable la idea original del grupo Unicamp, que era producir primero el tacrolimus, que nadie había hecho en la academia en Brasil. "Logramos una productividad máxima entre 112 y 116 miligramos por litro. Como los protocolos terapéuticos, en general, indican al paciente trasplantado de 1 mg a 2 mg por día, 112 mg da la impresión de ser bastante. Solo esa cantidad está en el caldo fermentado, todavía falta todo el proceso de purificación hasta que el medicamento llegue al paciente; teniendo en cuenta las pérdidas, el resultado es un valor bajo. De todos modos, podemos decir que alcancé una alta productividad en toda la investigación, comenzando con 10 mg en la primera fermentación hasta una escala doce veces mayor ". Jean Vinícius Moreira obtuvo datos para 2015 sobre el costo de los trasplantes en Brasil, que supera los R $ 1 mil millones por año, con R $ 300 millones de este total destinados al mantenimiento de pacientes. "No sé si la producción de tacrolimus satisface la demanda en el país, pero tuvimos recurrencias de falta de suministro en 2016 y 2017, y la segunda el año pasado, no sé si debido a los costos o la baja productividad. Libbs farmacéutica brasileña produce tacrolimus en la unidad Embu das Artes [SP], mientras que Johnson & Johnson es un líder mundial en la producción, no solo del medicamento antirrechazo, sino de la pomada utilizada para tratar el vitiligo y otros trastornos dermatológicos.. " Libbs, que se asoció con Fiocruz (Farmanguinhos) para la transferencia de tecnología nacional, estima que 25,000 receptores de trasplante de riñón e hígado que consumen tacrolimus en el país. Purificacion Wilson Murilo Ferrari, en su investigación doctoral, completó la siguiente etapa para la producción de tacrolimus por S. tsukubaensis , con un proceso innovador para la purificación del caldo fermentado. "El trabajo tuvo como objetivo desarrollar un proceso robusto y sin precedentes para la purificación de tacrolimus de cualquier medio fermentativo. El procesamiento consiste, en general, en la prepurificación del caldo, con la secuencia de purificación mediante técnicas cromatográficas y cristalización del producto final ", explica el autor de la tesis. "Al principio, solo trabajaría en la purificación de tacrolimus, pero creemos que es necesario incluir la parte de producción, adoptando diferentes fuentes de carbono, especialmente aceites brasileños, con la nuez de Brasil mostrando los mejores resultados". Ferrari explica que la producción de tacrolimus es compleja precisamente por el proceso de purificación y porque es una molécula con una productividad naturalmente baja. "Desde un punto de vista técnico, en muchos procesos tenemos problemas para aislarlo: el tacrolimus es una molécula grande, que tiene más de 40 carbonos en su estructura, además de producirse junto con otras moléculas análogas, a veces con un enlace diferente , lo que dificulta establecer un proceso que pueda diferenciar los pequeños bonos. Por eso estamos buscando un sistema de purificación refinado ". Según el investigador, se alcanzó una pureza muy alta, superior al 99%. "Esto es muy importante, primero, porque la ventana terapéutica para aplicar el medicamento es muy pequeña, es decir, la pequeña cantidad suministrada al paciente requiere una alta pureza. Pero es un inmunosupresor muy potente dentro del cuerpo. Debido a la baja cantidad, la prioridad es la calidad y la optimización del proceso, también para reducir el costo de producción del medicamento. Todavía podemos mejorar la productividad con algunas adaptaciones, pero lo fundamental ya se ha hecho: desarrollar todo el proceso, desde la producción de tacrolimus hasta su purificación. Obtener un órgano es la mayor dificultad para un trasplante, por lo que perderlo causa un enorme sufrimiento ". Patente en INPI El profesor Cremasco informa que la tesis de Ferrari sobre el procesamiento de tacrolimus resultó en una solicitud de patente ante el INPI (Instituto Nacional de Propiedad Industrial), y que la bacteria Streptomyces tsukubaensis se almacena en CPQBA (Centro Pluridisciplinario para la Investigación Química, Biológica y Agrícola) Unicamp para continuar la investigación. "Con la presentación de la patente, abrimos la posibilidad de ampliar la escala de producción de tacrolimus. Ya conocemos el camino de las piedras y la búsqueda de transferir tecnología a la industria recae en Inova, la Agencia de Innovación de la Unicamp, que tiene experiencia en esto. Actualmente, nos tratamos a anticipar la ampliación [escala] de varios pasos en el procesamiento de la droga ", dice el profesor de la CSP. La tesis de maestría de Séforah Carolina Marques Silva, recuerda Cremasco, trajo buenos resultados en la adición de elementos nacionales al proceso de fermentación, como la nuez de Brasil y el aceite de coco, para la producción de tacrolimus. Ahora está en curso el máster de Alessandra Suzin Bertan, que tiene como objetivo separar la biomasa producida en la fermentación del caldo mediante microfiltración de membrana. "En la fermentación, el tacrolimus está en el medio, además de la biomasa bacteriana, en varios otros componentes, como las vitaminas y los azúcares", dice Alessandra Bertan, quien desarrolló una estrategia de filtración específica para esto. "Estamos probando la eficiencia del filtro en la retención de micelas para obtener, en etapas futuras, el tacrolimus más puro posible". Marco Aurélio Cremasco observa que en una investigación previa a Alessandra, la filtración de biomasa fue al vacío, en un banco, lo que dificulta el aumento de la escala. "En el futuro, este filtro que desarrollamos permitirá un aumento en la escala, sin mencionar que es la tecnología nacional, que también afecta el precio final del medicamento. Además, hay una contribución tecnológica efectiva: las diversas etapas del procesamiento de ingeniería siempre tienen algo innovador en relación con lo que ya se conoce, como la eliminación y el reemplazo de etapas en el proceso. Y el resultado final es la contribución social, que entiendo también es uno de los objetivos de la Unicamp. En otras palabras, podemos hacer ciencia y desarrollar tecnología innovadora con un fuerte compromiso social ", concluye el profesor. Traducido al portugués. Ver nota